Lập kế hoạch sản xuất cho tổng hợp theo mẻ gián đoạn hoạt chất dược phẩm

Tổng hợp hoạt chất dược phẩm (API) theo mẻ là một trong những môi trường sản xuất đòi hỏi lập kế hoạch khắt khe nhất trong ngành dược phẩm — người lập kế hoạch quản lý các chiến dịch đa công đoạn trên các dãy thiết bị phản ứng dùng chung phải sắp xếp thứ tự các mẻ, chèn các cổng chờ QC giữa mọi bước quan trọng, và giữ các hóa chất không tương thích cùng thiết bị dành cho hoạt chất dược phẩm có hoạt tính cao (HPAPI) trên các luồng thiết bị riêng biệt. Schantt mô hình hóa toàn bộ dây chuyền tổng hợp API như một bài toán lập kế hoạch hybrid flowshop: các công đoạn batch và flow tuần tự, các thiết bị phản ứng song song được phân biệt theo vật liệu chế tạo, vệ sinh chiến dịch khi chuyển đổi, và lịch làm việc nhạy cảm ca kíp để giới hạn các phản ứng nguy hiểm trong giờ ban ngày.

Hướng dẫn này xây dựng trên một công ty tổng hợp giả định dựa trên nghiên cứu ngành về tổng hợp API theo mẻ gián đoạn; mọi tên, thông số và số liệu chỉ mang tính minh họa.

Bối cảnh ngành

Sản xuất API theo mẻ gián đoạn tạo ra dược chất thông qua một chuỗi các phản ứng hóa học và bước tinh chế xác định, mỗi bước được thực hiện trong các thiết bị riêng biệt. Một nhà máy SMB điển hình vận hành 2–4 công đoạn phản ứng, tiếp theo là kết tinh, lọc, sấy và các công đoạn hoàn thiện, sử dụng 1–3 thiết bị song song mỗi công đoạn để xây dựng thông lượng chiến dịch. Thách thức lập kế hoạch về cơ bản là một bài toán flowshop: mọi mẻ của cùng một sản phẩm đều đi theo cùng một lộ trình, nhưng các dãy thiết bị phản ứng của nhà máy phải chuyển đổi giữa các sản phẩm có lộ trình, kích thước mẻ và yêu cầu vệ sinh khác nhau giữa các chiến dịch.

Meridian Active Ingredients có 85 nhân viên tại cơ sở 3.200 m², sản xuất khoảng 12 dược chất đã đăng ký (6–8 đang sản xuất tích cực) trên ba nhóm sản phẩm — nhóm atorvastatin, nhóm metformin và nhóm HPAPI — với sản lượng hàng năm khoảng 40–60 t API thành phẩm. Các sản phẩm nhóm atorvastatin tuân theo dây chuyền tổng hợp 9 công đoạn đầy đủ: Công đoạn phản ứng 1 → Công đoạn phản ứng 2 → Công đoạn phản ứng 3 → Kết tinh → Lọc → Sấy → Nghiền → Phối trộn → Đóng phuy. Các chiến dịch atorvastatin chạy hai lần mỗi năm, 8 mẻ mỗi chiến dịch (300 kg API mỗi mẻ). Các sản phẩm nhóm metformin bỏ qua Công đoạn phản ứng 2 theo quy trình tổng hợp rút gọn; các chiến dịch này chạy ba lần mỗi năm, 12 mẻ mỗi chiến dịch (600 kg mỗi mẻ). Các sản phẩm nhóm HPAPI, được sản xuất trong điều kiện ngăn ngừa hoạt tính cao, bỏ qua cả Công đoạn phản ứng 2 và Nghiền, với hai chiến dịch mỗi năm, 5 mẻ mỗi chiến dịch (25 kg mỗi mẻ). Một nhóm lập kế hoạch hai người hiện quản lý lịch sản xuất bằng các biểu đồ Gantt trên bảng tính.

Mỗi nhóm sản phẩm sử dụng một vật liệu chế tạo (MoC) cụ thể — thiết bị phản ứng tráng men (GLR) cho nhóm atorvastatin và HPAPI, thép không gỉ (SS) cho nhóm metformin — và việc chuyển đổi giữa các hóa chất không tương thích trên cùng một thiết bị tiêu tốn 8 giờ vệ sinh, trong khi vệ sinh trong cùng nhóm tương thích mất 4 giờ. Chuyển đổi HPAPI đòi hỏi thời gian dài hơn nhiều: 48 giờ để thiết lập thiết bị cho hoạt động HPAPI và 72 giờ để khử nhiễm trở lại hoạt động không phải HPAPI. Thời gian chu kỳ mẻ dao động từ 4 giờ (lọc) đến 24 giờ (sấy), và ba cổng chờ kiểm soát quy trình trung gian (IPC) của QC — sau Công đoạn phản ứng 3, sau Kết tinh và sau Sấy — mỗi cổng thêm 8 giờ thử nghiệm giải phóng trước khi công đoạn tiếp theo có thể bắt đầu.

Tổng quan quy trình

flowchart LR
    S1["Công đoạn phản ứng 1"] --> S2["Công đoạn phản ứng 2"]
    S2 --> S3["Công đoạn phản ứng 3"]
    S3 --> S4["Kết tinh"]
    S4 --> S5["Lọc"]
    S5 --> S6["Sấy"]
    S6 --> S7["Nghiền"]
    S7 --> S8["Phối trộn"]
    S8 --> S9["Đóng phuy"]

Dây chuyền tổng hợp API chín công đoạn từ nguyên liệu đầu vào qua ba công đoạn phản ứng, kết tinh, lọc, sấy, nghiền, phối trộn và đóng phuy, với các cổng chờ IPC 8 giờ sau công đoạn phản ứng cuối cùng, kết tinh và sấy.

Biến thể lộ trình. Các sản phẩm nhóm metformin bỏ qua Công đoạn phản ứng 2 (tổng hợp rút gọn). Các sản phẩm nhóm HPAPI bỏ qua cả Công đoạn phản ứng 2 và Nghiền, sử dụng thiết bị chuyên dụng cho HPAPI trong toàn bộ quy trình.

Thách thức lập kế hoạch và cách Schantt giải quyết

Kịch bản lập kế hoạch giả định nhóm lập kế hoạch làm việc từ một đường ống nhu cầu chắc chắn — các đơn hàng đã xác nhận và khối lượng thỏa thuận cung ứng thúc đẩy các chiến dịch trong 3–12 tháng tới. Đối với độc giả có đường ống nhu cầu đến theo cách khác, cùng một mô hình và thiết lập vẫn áp dụng; số lượng và thời điểm chiến dịch thay đổi, nhưng cấu trúc công đoạn, máy và lộ trình vẫn giữ nguyên.

Thuật toán lập kế hoạch của Schantt tối thiểu hóa tổng thời gian sản xuất — toàn bộ khoảng thời gian từ khi bắt đầu chiến dịch đầu tiên đến khi đóng phuy mẻ cuối cùng — và lập kế hoạch từng công việc tiến tới từ ngày bắt đầu do người dùng chọn. Đối với hướng dẫn này, tầm nhìn thực tế là lịch sản xuất luân phiên 12 tháng bao gồm các chiến dịch đã lên kế hoạch trong năm trên cả ba nhóm sản phẩm.

Schantt cung cấp hai chế độ tối ưu hóa. Auto mode quyết định cả thứ tự công việc và phân bổ máy từ đầu, phù hợp cho sản xuất theo dự trữ (make-to-stock) và các chiến dịch hợp đồng nơi có thể tự do sắp xếp thứ tự. Semi-Auto mode giữ nguyên thứ tự sản xuất cố định do người lập kế hoạch xác định và tối ưu hóa phân bổ máy trong khuôn khổ đó, được sử dụng cho các chiến dịch thỏa thuận cung ứng bị ràng buộc bởi quy định nơi thứ tự mẻ được quy định trong hồ sơ chất lượng và không thể thay đổi.

Những gì Schantt xử lý tốt

• Sản xuất đa công đoạn tuần tự — Schantt sắp xếp để mỗi công đoạn hạ nguồn chỉ bắt đầu sau khi công đoạn thượng nguồn hoàn thành, cộng thêm thời gian chuyển vật liệu, tạo ra kế hoạch thực thi từng công đoạn chính xác cho dây chuyền tổng hợp API 9 công đoạn đầy đủ với thời gian chuyển công đoạn mô hình hóa các cổng chờ IPC.
• Công đoạn đa máy với phân bổ theo khả năng — Mỗi công đoạn có các thiết bị phản ứng song song được phân biệt theo vật liệu chế tạo, và Schantt giới hạn phân bổ máy chỉ cho những máy có thông số xử lý được cấu hình cho nhóm sản phẩm tại công đoạn đó, đảm bảo tương thích GLR/SS/HPAPI mà không cần cờ thuộc tính riêng.
• Lộ trình đa sản phẩm với bỏ qua công đoạn — Các quy trình tổng hợp rút gọn bỏ qua các công đoạn phản ứng bên trong và lộ trình HPAPI bỏ qua Nghiền được xử lý bằng lộ trình theo từng nhóm; một công đoạn không có trong lộ trình của nhóm sẽ không tạo ra hoạt động hay phân bổ máy cho sản phẩm đó.
• Chuyển đổi phụ thuộc thứ tự (vệ sinh chiến dịch) — Các mục chuyển đổi theo hướng trên mỗi máy ghi lại chi phí lập kế hoạch chính: vệ sinh hóa chất tương thích (4 h), vệ sinh hóa chất không tương thích (8 h), và thiết lập/tháo dỡ HPAPI (48 h / 72 h). Bộ tối ưu hóa ưu tiên các chuỗi nhóm các sản phẩm tương thích với nhau.
• Khả dụng nhạy cảm ca kíp (cửa sổ thời gian làm việc) — Các phản ứng nguy hiểm tỏa nhiệt mạnh được gán cho lịch chỉ hoạt động ban ngày sẽ giới hạn thời gian bắt đầu vào các cửa sổ làm việc và chia nhỏ các hoạt động kéo dài qua ranh giới ca, giúp lịch sản xuất tuân thủ các quy trình an toàn mà không cần cắt thủ công.
• Thiết bị chuyên dụng cho ngăn ngừa HPAPI — Các thiết bị dành cho hoạt tính cao được chuyên dụng hóa bằng cách cấu hình thông số xử lý chỉ trên những máy đó cho nhóm HPAPI; bộ tối ưu hóa không bao giờ gán công việc HPAPI cho thiết bị tiêu chuẩn và không bao giờ định tuyến công việc tiêu chuẩn qua các thiết bị chuyên dụng HPAPI.

Cách Schantt giải quyết từng thách thức

1. Chi phí vệ sinh giữa các chiến dịch.
- Thời gian chuyển đổi theo hướng giữa các nhóm sản phẩm trên cùng một thiết bị dao động từ 4 giờ (cùng hóa chất) đến 8 giờ (hóa chất không tương thích GLR-sang-SS hoặc SS-sang-GLR) và lên đến 72 giờ cho khử nhiễm HPAPI. Trong một năm chạy các chiến dịch trên cả ba nhóm, các lần chuyển đổi này đại diện cho hàng chục ngày lịch mà thiết bị đang được vệ sinh thay vì sản xuất.
- Schantt mô hình hóa thời gian chuyển đổi dưới dạng ma trận theo hướng, từng máy do người lập kế hoạch nhập từ dữ liệu thẩm định làm sạch của nhà máy. Khi hệ thống đánh giá các lịch sản xuất ứng viên, thời gian chuyển đổi giữa các công việc liên tiếp trên cùng một máy được cộng vào thời gian bắt đầu của mỗi hoạt động và do đó ảnh hưởng đến tổng thời gian sản xuất. Auto mode sắp xếp lại các công việc để tìm chuỗi có ít chuyển đổi hơn; Semi-Auto mode giữ thứ tự bị ràng buộc quy định cố định và quản lý chuyển đổi bằng cách di chuyển công việc qua các máy song song nếu có thể.

2. Cổng chờ QC làm gián đoạn dòng sản xuất.
- Sau công đoạn phản ứng cuối cùng, sau kết tinh và sau sấy, mỗi mẻ phải chờ 8 giờ để thử nghiệm giải phóng IPC (thường bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) hoặc phân tích dung môi dư) trước khi nguyên liệu có thể chuyển sang công đoạn tiếp theo. Một chiến dịch atorvastatin với 8 mẻ và 3 lần chờ mỗi mẻ tích lũy 192 giờ — 8 ngày lịch — thời gian chờ không sản xuất mà phải hiển thị được trong lịch sản xuất.
- Schantt mô hình hóa mỗi lần chờ IPC dưới dạng thời gian chuyển công đoạn có độ dài cố định giữa cặp công đoạn liên quan — 510 phút mỗi cổng (30 phút chuyển vật lý cộng 480 phút chờ). Nhờ đó, lịch sản xuất tự động chèn khoảng thời gian chờ bắt buộc giữa các công đoạn cho mọi mẻ. Gantt Chart hiển thị thời gian chờ như một phần của khoảng trống giữa công đoạn hoàn thành và công đoạn tiếp theo bắt đầu, giữ cho ràng buộc QC luôn hiển thị mà không yêu cầu người lập kế hoạch chèn các hàng đệm thủ công.

3. Thiết bị phản ứng dùng chung với hóa chất không tương thích.
- Đội thiết bị phản ứng được phân chia khoảng 60 % GLR và 40 % SS. Các sản phẩm nhóm atorvastatin phải chạy trên thiết bị GLR; sản phẩm nhóm metformin chạy trên thiết bị SS. Hai bộ làm lạnh 150 kW mỗi bộ cung cấp làm mát cho hai thiết bị phản ứng đồng thời — khi ba mẻ chồng lên nhau trên các giai đoạn làm mát, tốc độ làm mát chậm lại khoảng 40 %, kéo dài thời gian làm mát thêm 3–5 giờ. Khả năng chứa thể tích, tương thích khuấy trộn, định mức áp suất và giới hạn nhiệt được người lập kế hoạch đánh giá độc lập; Schantt mô hình hóa các thông số xử lý theo nhóm sản phẩm trên mỗi máy nhưng không thực thi các giới hạn kỹ thuật cụ thể của thiết bị.
- Schantt giới hạn phân bổ máy theo các thông số xử lý theo nhóm sản phẩm. Các sản phẩm chỉ dùng GLR (nhóm atorvastatin, HPAPI) có thông số mẻ chỉ được cấu hình trên các máy được trang bị GLR; sản phẩm nhóm metformin có thông số chỉ trên máy SS. Bộ tối ưu hóa không bao giờ gán sản phẩm cho thiết bị phản ứng có vật liệu chế tạo không tương thích. Đối với tranh chấp tiện ích dùng chung (nước làm lạnh), người lập kế hoạch dàn trải thủ công thời gian bắt đầu phản ứng như một biện pháp lập kế hoạch — Schantt không tự động phát hiện chồng chéo tài nguyên dùng chung, nhưng việc dàn trải được nhập dưới dạng ràng buộc bắt đầu sớm nhất theo từng công việc trong Semi-Auto mode.

4. Phản ứng nguy hiểm giới hạn trong ban ngày.
- Một thiết bị phản ứng chuyên dụng tại Công đoạn phản ứng 3 chạy các phản ứng ghép tỏa nhiệt mạnh đòi hỏi giám sát đầy đủ ánh sáng ban ngày. Trong khi lịch tiêu chuẩn của nhà máy là vận hành liên tục 24/7, máy này chỉ hoạt động Thứ Hai–Thứ Sáu 07:00–19:00 và Thứ Bảy 07:00–12:00, giảm thông lượng khả dụng xuống còn khoảng 60 % so với thiết bị 24/7.
- Schantt gán lịch chỉ hoạt động ban ngày cho máy đó. Bộ lập kế hoạch giới hạn thời gian bắt đầu của mọi hoạt động trong các cửa sổ làm việc của máy và chia nhỏ bất kỳ hoạt động nào kéo dài qua ranh giới ca, tiếp tục tại cửa sổ mở tiếp theo. Thời gian chu kỳ mẻ trên máy chỉ hoạt động ban ngày được tính toán chỉ bằng phút làm việc, tạo ra thời lượng thực tế phản ánh cửa sổ vận hành khả dụng thay vì giả định xử lý liên tục.

5. Chuyên dụng hóa chiến dịch HPAPI và chi phí khử nhiễm.
- Các chiến dịch hoạt tính cao chiếm dụng thiết bị chuyên dụng trong khoảng 10 ngày làm việc xử lý mỗi chiến dịch. Bên cạnh đó, mỗi chiến dịch HPAPI yêu cầu 48 giờ thiết lập ngăn ngừa trước mẻ đầu tiên và 72 giờ khử nhiễm sau mẻ cuối cùng — 120 giờ thời gian không sản xuất mỗi chiến dịch mà không sản phẩm nào khác có thể sử dụng.
- Schantt chuyên dụng hóa thiết bị HPAPI — một thiết bị phản ứng tại Công đoạn phản ứng 3 và một máy sấy chân không tại Sấy — bằng cách nhập thông số mẻ cho nhóm HPAPI chỉ trên những máy đó. Không có nhóm sản phẩm nào khác có mục xử lý trên các máy đó, vì vậy bộ lập kế hoạch không bao giờ gán công việc tiêu chuẩn cho chúng. Thời gian thiết lập HPAPI 48 giờ và khử nhiễm 72 giờ được nhập dưới dạng thời gian chuyển đổi theo hướng từ không phải HPAPI sang HPAPI và ngược lại. Một chiến dịch tiêu chuẩn theo sau chiến dịch HPAPI tự động kế thừa cửa sổ khử nhiễm 72 giờ trên các máy đó trước khi mẻ đầu tiên có thể bắt đầu.

Những gì cần mô hình hóa trong Schantt

Mô hình lập kế hoạch của nhà máy trong Schantt được xây dựng từ năm thực thể cấp một:

Thiết lập từng bước

1. Tạo các công đoạn. Thêm chín công đoạn theo thứ tự nhà máy: Công đoạn phản ứng 1 đến Công đoạn phản ứng 3, sau đó Kết tinh, Lọc, Sấy, Nghiền, Phối trộn và Đóng phuy. Công đoạn 7 (Nghiền) và Công đoạn 9 (Đóng phuy) là các flow stage; các công đoạn còn lại là batch stage.

Trên trang chi tiết của mỗi công đoạn, thiết lập thời gian chuyển công đoạn giữa các công đoạn. Các mục quan trọng là:

Cũng thêm cầu vượt từ Công đoạn phản ứng 1 trực tiếp đến Công đoạn phản ứng 3 với thời lượng 30 phút để xử lý lộ trình metformin rút gọn. Cầu vượt từ Sấy đến Phối trộn với 540 phút bao phủ cùng thời gian chờ IPC cho các mẻ HPAPI bỏ qua Nghiền.

2. Thêm máy vào mỗi công đoạn. Thêm 18 máy:

• Công đoạn phản ứng 1: R-101 (GLR), R-102 (GLR), R-103 (SS)
• Công đoạn phản ứng 2: R-201 (GLR), R-202 (SS)
• Công đoạn phản ứng 3: R-301 (GLR, lịch ban ngày), R-201 chuyển từ Công đoạn 2 (GLR), R-202 chuyển từ Công đoạn 2 (SS)
• Kết tinh: C-101, C-102
• Lọc: F-101 (thiết bị lọc sấy khuấy / AFD), F-102 (máy ly tâm)
• Sấy: D-101 (máy sấy khay), D-102 (máy sấy chân không HPAPI, lịch ban ngày), F-101 tái sử dụng cho sấy trong thiết bị AFD
• Nghiền: M-101
• Phối trộn: B-101
• Đóng phuy: P-101

Lưu ý rằng F-101 phục vụ kép — thiết bị này lọc dưới dạng AFD tại công đoạn Lọc, sau đó nằm nguyên tại chỗ để sấy tại chỗ trong công đoạn Sấy. Thời gian chuyển giữa lọc và sấy trên máy này thực tế bằng không vì nguyên liệu không bao giờ rời khỏi thiết bị.

3. Tạo các nhóm sản phẩm và xác định lộ trình của chúng. Tạo ba nhóm sản phẩm — Nhóm Atorvastatin, Nhóm Metformin và Nhóm HPAPI. Với mỗi nhóm, xác định lộ trình theo nhóm bằng cách chọn chỉ các công đoạn mà nhóm đó thực sự yêu cầu:

• Nhóm Atorvastatin: Cả 9 công đoạn (lộ trình đầy đủ)
• Nhóm Metformin: 8 công đoạn — bỏ qua Công đoạn phản ứng 2 (cầu vượt tổng hợp rút gọn)
• Nhóm HPAPI: 7 công đoạn — bỏ qua Công đoạn phản ứng 2 và Nghiền

4. Thêm một sản phẩm mỗi nhóm. Tạo ba sản phẩm: Atorvastatin Calcium (kích thước mẻ 300 kg, gán cho nhóm Atorvastatin), Metformin HCl (kích thước mẻ 600 kg, nhóm Metformin) và Enzalutamide (kích thước mẻ 25 kg, nhóm HPAPI). Mỗi sản phẩm kế thừa lộ trình và cấu hình chuyển đổi của nhóm mình.

5. Thiết lập thông số công suất máy và chuyển đổi. Trên trang chi tiết của mỗi máy, nhập thời gian chu kỳ mẻ và kích thước mẻ cho mọi nhóm sản phẩm chạy trên máy đó:

• Công đoạn phản ứng 1 (R-101, R-102, R-103): 720 phút chu kỳ — 300 kg mẻ trên GLR (R-101, R-102) cho nhóm atorvastatin và 25 kg cho nhóm HPAPI trên R-101; 600 kg trên SS (R-103) cho nhóm metformin
• Công đoạn phản ứng 2 (R-201): 960 phút chu kỳ, 300 kg cho nhóm atorvastatin
• Công đoạn phản ứng 3: 840 phút chu kỳ — 300 kg trên R-201/202 (GLR/SS) cho nhóm atorvastatin; 600 kg trên R-202 cho nhóm metformin; 25 kg trên R-301 (GLR chuyên dụng) cho nhóm HPAPI
• Kết tinh (C-101, C-102): 600 phút chu kỳ, kích thước mẻ phụ thuộc nhóm
• Lọc (F-101, F-102): 240 phút chu kỳ
• Sấy: D-101 ở 1.440 phút (24 h) cho nhóm atorvastatin và metformin (600 kg); D-102 ở 1.440 phút cho nhóm HPAPI (25 kg); F-101 (sấy AFD) ở 1.440 phút. Thời gian sấy thực tế thay đổi theo dung môi dư, độ dày bánh lọc và mức chân không — thời lượng 24 h là mức tối thiểu danh nghĩa trong điều kiện vận hành tiêu chuẩn
• Nghiền (M-101): 200 kg/h thông lượng — không có mục HPAPI (HPAPI bỏ qua Nghiền)
• Phối trộn (B-101): 30 phút chu kỳ cho nhóm atorvastatin và HPAPI; 60 phút cho nhóm metformin (mẻ lớn hơn)
• Đóng phuy (P-101): 500 kg/h thông lượng cho cả ba nhóm

Đối với chuyển đổi, nhập thời gian theo hướng từng máy. Vệ sinh cùng nhóm mất 4 giờ (240 phút). Chuyển đổi hóa chất không tương thích (GLR-sang-SS hoặc SS-sang-GLR) mất 8 giờ (480 phút) theo cả hai hướng. Thiết lập HPAPI (không phải HPAPI → HPAPI) mất 48 giờ (2.880 phút) và khử nhiễm HPAPI (HPAPI → không phải HPAPI) mất 72 giờ (4.320 phút) theo cả hai hướng. Các thời lượng này đại diện cho mức tối thiểu thẩm định làm sạch; thời gian vệ sinh thực tế có thể kéo dài hơn nếu cặn mẻ vượt quá mức bụi bẩn dự kiến.

6. Cấu hình lịch làm việc và thời gian ngừng máy (tùy chọn, cuối cùng). Thiết lập Vận hành liên tục (24/7) làm lịch mặc định. Tạo lịch Ban ngày (T2–T6 07:00–19:00, T7 07:00–12:00) và gán cho R-301 (phản ứng nguy hiểm), D-102 (sấy HPAPI), M-101, B-101 và P-101 (các công đoạn hoàn thiện với bao phủ ca hạn chế). Thêm Ngày Tết Dương lịch và Ngày Quốc tế Lao động làm ngoại lệ lịch không làm việc. Thêm một đợt ngừng toàn bộ nhà máy cuối năm (17:00 ngày 24 tháng 12 đến 07:00 ngày 1 tháng 1) và một đợt kiểm tra thiết bị phản ứng bán niên trên R-101 (năm ngày trong tháng 6) làm thời gian ngừng máy.

Để có hướng dẫn từng bước về cấu hình từng mục này trong Schantt, vui lòng xem tài liệu hướng dẫn của Schantt.

Các lỗi thường gặp

1. Chỉ dùng một thời gian chuyển đổi chung thay vì giá trị theo hướng từng cặp. Một giá trị "vệ sinh chiến dịch" duy nhất áp dụng cho mọi chuyển đổi bỏ qua sự khác biệt giữa lần vệ sinh cùng nhóm 4 giờ, chuyển đổi hóa chất không tương thích 8 giờ và thiết lập hoặc khử nhiễm HPAPI 48 hoặc 72 giờ. Lịch sản xuất sẽ hoặc đánh giá thấp chi phí vệ sinh trên các chuyển đổi HPAPI hoặc đánh giá quá cao trên các lần chạy tương thích. Khắc phục: Nhập thời lượng theo hướng cho từng cặp nhóm sản phẩm trên mỗi máy dùng chung, sử dụng dữ liệu thẩm định làm sạch thực tế cho mỗi tổ hợp hóa chất.

2. Xác định một nhóm sản phẩm duy nhất cho cả lộ trình tiêu chuẩn và HPAPI. Nếu nhóm atorvastatin và HPAPI chia sẻ một nhóm, bộ lập kế hoạch không thể thực thi riêng biệt chỉ dùng GLR và thiết bị chuyên dụng HPAPI — nó coi mọi thiết bị phản ứng đều có khả năng như nhau và có thể gán mẻ HPAPI cho thiết bị GLR tiêu chuẩn hoặc tệ hơn, gán mẻ tiêu chuẩn cho máy sấy chân không chuyên dụng HPAPI. Khắc phục: Tạo các nhóm sản phẩm riêng cho sản phẩm tiêu chuẩn, lộ trình SS và HPAPI, mỗi nhóm có khả năng đủ điều kiện máy theo công đoạn riêng.

3. Bỏ qua thời gian chuyển của cầu vượt cho các lộ trình tổng hợp rút gọn. Các sản phẩm nhóm metformin bỏ qua Công đoạn phản ứng 2, nhưng nếu không có thời gian chuyển cầu vượt từ Công đoạn phản ứng 1 → Công đoạn phản ứng 3, lịch sản xuất không có độ trễ chuyển vật liệu giữa các công đoạn đó và có thể lập lịch với sự nối tiếp không thực tế. Khắc phục: Thêm thời gian chuyển cầu vượt 30 phút từ Công đoạn phản ứng 1 đến Công đoạn phản ứng 3, và cầu vượt 540 phút từ Sấy đến Phối trộn cho sản phẩm HPAPI.

4. Quên thiết bị đa chức năng. F-101 xuất hiện trong cả Lọc và Sấy. Nếu người lập kế hoạch tạo nó thành hai máy độc lập, lịch sản xuất có thể gán lọc cho một máy và sấy cho máy kia đồng thời — điều không thể về mặt vật lý. Khắc phục: Tạo F-101 một lần trong Lọc và F-101 (sấy AFD) như một máy riêng trong Sấy, với thời gian chuyển 0 phút giữa chúng trên lộ trình đó để phản ánh xử lý tại chỗ.

5. Thiết lập cùng một lịch trên tất cả máy mà không tính đến giới hạn ban ngày. R-301 (phản ứng tỏa nhiệt nguy hiểm) và các máy công đoạn hoàn thiện (nghiền, phối trộn, đóng phuy, sấy HPAPI) phải tuân thủ giờ hoạt động hạn chế. Lịch 24/7 trên các máy này tạo ra các hoạt động bắt đầu qua đêm hoặc kéo dài sang giờ không an toàn. Khắc phục: Gán lịch Ban ngày cho R-301, D-102, M-101, B-101 và P-101. Bộ lập kế hoạch sau đó giới hạn thời gian bắt đầu của chúng trong các cửa sổ làm việc chính xác.

Một lịch sản xuất tốt trông như thế nào

Một lịch sản xuất được cấu hình tốt làm cho chi phí vệ sinh giữa các chiến dịch, cổng chờ QC và chuyên dụng hóa thiết bị hiển thị được và tối thiểu hóa tổng thời gian sản xuất trong các chiến dịch của năm.

Trước (lập kế hoạch thủ công trên bảng tính): Nhóm lập kế hoạch duy trì các tab bảng tính riêng cho mỗi chiến dịch, dàn trải thủ công thời điểm bắt đầu chiến dịch để tránh xung đột. Các triệu chứng phổ biến bao gồm:

• Cửa sổ khử nhiễm HPAPI bị lệch: một chiến dịch tiêu chuẩn được lên lịch bắt đầu một ngày sau khi chiến dịch HPAPI kết thúc, nhưng không tính đến 72 giờ khử nhiễm
• Xung đột thiết bị phản ứng âm thầm: hai chiến dịch được gán cho cùng một thiết bị GLR vào các ngày chồng lấn, chỉ bị phát hiện trong cuộc họp đánh giá lịch hàng tuần
• Chèn cổng chờ IPC không nhất quán: một số chiến dịch có cổng chờ QC 8 giờ được thêm thủ công, trong khi số khác bỏ qua, tạo ra ngày hoàn thành lạc quan cần được thiết lập lại

Sau (Schantt Semi-Auto mode cho chiến dịch atorvastatin, Auto mode cho metformin và HPAPI): Lịch sản xuất Schantt sắp xếp từng mẻ theo đúng lộ trình với tất cả cổng chờ IPC được thực thi, thời gian chuyển đổi bao gồm giữa các chiến dịch và các máy chỉ hoạt động ban ngày vận hành chỉ trong giờ được phép. Các cải thiện cụ thể:

• Cổng chờ IPC sấy-đến-nghiền (480 phút mỗi mẻ) được tự động chèn cho mọi mẻ atorvastatin — không cần đặt cổng thủ công
• Các chiến dịch HPAPI chiếm 48 giờ thời gian máy trước mẻ đầu tiên và 72 giờ sau mẻ cuối cùng, và bộ lập kế hoạch tự động từ chối đặt công việc tiêu chuẩn vào các cửa sổ đó
• Đợt ngừng máy cuối năm và kiểm tra thiết bị tháng 6 được phản ánh là thời gian máy không khả dụng, ngăn các chiến dịch bị lập kế hoạch vào những tuần đó
• Các chiến dịch atorvastatin được lập lịch trong Semi-Auto mode giữ nguyên thứ tự mẻ bị ràng buộc theo hồ sơ quy định trong khi hệ thống tối ưu hóa lựa chọn máy trên ba thiết bị phản ứng song song tại mỗi công đoạn
• Các chiến dịch metformin và HPAPI được lập lịch trong Auto mode cho phép hệ thống tìm ra thứ tự tối thiểu hóa tổng thời gian chuyển đổi trên các thiết bị phản ứng dùng chung, thường giảm khoảng trống giữa các chiến dịch bằng cách nhóm các lần chạy tương thích