预灌封注射器灌装与封装的生产排程

本指南展示了CDMO和品牌制药工厂的生产计划员和运营经理如何在 Schantt 中对预灌封注射器灌装与封装生产设施进行建模和排程——从 batch（批次）配液到无菌灌装、推杆插入、检查、贴标和包装，包含并行灌装线、依赖顺序的灭菌换线和班次感知生产工作日历。

本指南以一个基于行业研究构建的虚构综合公司为例；所有名称、参数和数据均为说明性用途。

行业背景

预灌封注射器是可注射药物递送领域中增长最快的初级包装形式，其驱动力来自生物疗法、疫苗项目以及向自我给药方式的转变。灌装与封装操作将原料药转化为无菌、即用型注射器，经过配液、无菌灌装、推杆插入、检查、贴标和封装这一系列严格监管的工序序列。运营这些生产线的设施——通常为合同研发生产组织（CDMO）或品牌制药工厂——需要管理具有不同工艺要求的多个产品族，每个产品族均受经验证的保留时间、污染控制协议以及无菌处理的监管标准约束。

一个典型的灌装与封装设施处理不同产品族，这些产品族在生产线上遵循不同的工艺路线。生物单克隆抗体（mAbs）和季节性疫苗经过完整的六工序序列，进行 100% 自动化检查和序列化贴标。小分子产品通常使用带有预装推杆的即用型注射器筒，从而可以完全跳过推杆插入和检查工序。配液罐专用于特定的物料体系——生物药使用一次性聚合物配液罐，小分子药使用不锈钢配液罐——当多个生产轮次同时运行时，这就形成了资源约束。灌装线在隔离器或限制进出屏障系统（RABS）内的 ISO 5（A级）条件下运行，每条灌装线均通过特定产品族的资格认证。不同产品族之间的换线时间差异显著：同一产品族内部切换（生物药到疫苗）在灌装线上需要 90 分钟，而跨产品族切换（生物药到抗凝剂）则需要长达 480 分钟（8 小时）进行完整的 SIP/CIP 净化。

Aegis Pharma Services 公司在 3,800 平方米的设施中运营约 70 名操作员、技术人员和质量人员，在 6 道生产工序中生产 3 个产品族，由 3 人计划团队负责排程。该设施在 6 道工序中拥有 14 台设备：2 个配液罐、3 条灌装线、3 台推杆插入工位（压塞机）、2 台检查设备、2 台贴标机和 2 台装箱机。数据集包含三个代表性产品——一种生物单抗类似药（阿达木单抗）、一种季节性四价流感疫苗和一种小分子抗凝剂（依诺肝素钠）。配液罐批次大小范围从 1,200 kg（单抗）到 2,000 kg（抗凝剂），周期时间为 240 至 360 分钟。灌装线吞吐量因生产线和产品族而异，为每小时 10,200 至 22,800 单位。该设施采用标准两班制（周一至周五，06:00 至 22:00），另设一个独立的连续 24/7 监控工作日历用于冷链原液保存。工作日历例外包括 4 个非工作日（元旦、劳动节和一个为期两天的年末停产），以及 3 个计划停机，其中包括两周的年度维护停产和各灌装线每半年一次的中期灌装日。

流程概览

flowchart LR
    Comp["配液<br/>(BATCH)"] --> Fill["注射器灌装<br/>(FLOW)"]
    Fill --> PI["推杆插入<br/>(FLOW)"]
    PI --> Insp["检查<br/>(FLOW)"]
    Insp --> Label["贴标与序列化<br/>(FLOW)"]
    Label --> Pack["装箱与码垛<br/>(FLOW)"]

Aegis Pharma Services 的预灌封注射器灌装与封装六工序流程，从批次配液到灌装、推杆插入、检查、贴标与序列化以及装箱与码垛。

抗凝剂产品族跳过推杆插入和检查——其即用型注射器筒已预装胶塞，且其稳定的小分子配方在灌装线上使用缩减范围的质量检查，无需专门的检查工序。

排程挑战及 Schantt 的应对方式

在本场景中，排程由生产轮次需求驱动——计划员输入每个产品族及其需求量作为工单列表，排程算法对这些工单进行排序以最小化总生产时间。如果您的设施由固定到期日或每周出货计划驱动，您仍可使用相同的生产轮次输入参数，但在查看输出时需根据您自己的时间标准进行评估。Schantt 从用户定义的开始日期起向前排程，本指南假设实际生产轮次周期为四到八周。

Schantt 提供两种优化模式。Auto 模式针对给定的生产轮次集合从头确定工单顺序和设备分配。Semi-Auto 模式保留计划员固定的生产轮次顺序，在此基础上优化设备分配——当生产顺序由法规或污染控制政策规定时，该模式尤为有用。

Schantt 擅长的领域

• 多阶段 Flowshop 建模——从配液到灌装、推杆插入、检查、贴标和包装的完整六工序序列，作为有序的工序，支持按产品族的工艺路线和工序跳过。
• 并行设备工序——每道工序多台设备（3 条灌装线、2 台检查设备、2 台贴标机、2 台打包机），由算法驱动分配以最小化总生产时间。
• 混合批次与 flow（连续流）管道——批次配液向连续灌装线供料，当下游工序超过上游供应时，甘特图上会显示待料暂停。
• 依赖顺序的换线——每台设备上的方向性换线时间，精确记录产品族间转换的灭菌时长。
• 工序间转移时间——仅正向的工序间延迟，包括跳过工序的桥接转移时间。
• Auto 和 Semi-Auto 优化模式——Auto 用于完整的顺序和设备分配优化；Semi-Auto 用于存在排程顺序约束（计划员固定生产顺序）的场景。

Schantt 如何应对每项挑战

1. 管理长时间跨产品族换线。 灵活灌装线（Line C）在生物药和抗凝剂产品族之间需要 480 分钟（8 小时）的完整净化换线，在疫苗和抗凝剂之间需要 360 分钟（6 小时）。Line A 和 Line C 上的同一产品族内部切换（单抗到疫苗）在两个方向上均需要 90 分钟。

• 在四到八周的生产轮次周期内，跨产品族换线可能消耗 10% 到 30% 的可用生产时间。计划员必须对生产轮次进行排序以最小化这些转换次数，同时兼顾客户承诺和污染控制政策。
• 每台设备上的方向性换线时间精确记录每个产品族转换的具体设置时长。排程算法倾向于将相似产品聚集在一起——生物单抗和疫苗连续生产，抗凝剂作为一个专用批次——从而减少整个生产轮次的总换线时间。计划员在创建产品族后，在设备详情页面上设置每个方向的时间。

2. 强制执行产品族隔离。 Line C 通过所有三个产品族的资格认证，但污染控制政策强烈不鼓励在生物药产品之前运行抗凝剂。配液罐同样实行隔离：配液罐 1（不锈钢）仅处理抗凝剂，而配液罐 2（一次性聚合物）仅服务生物单抗和疫苗。

• 设施中的每台设备都有明确的资格范围，决定其可以处理哪些产品族。将产品分配给不合格设备存在合规风险，且产品族间的换线时间高度不对称——不鼓励的方向会带来更长的惩罚时间。
• 设备资格通过吞吐量条目的存在来编码——设备仅对有相应条目的产品族显示为可选选项。换线时间按每台设备的每个方向设置，因此跨产品族转换（生物药到抗凝剂）的时间（480 分钟）长于同一产品族内部切换（90 分钟）。优化器倾向于选择较短的方向以最小化总生产时间，但它不强制执行单向顺序规则——计划员在甘特图上审核输出结果。

3. 满足原液保留时间窗口。 每批次配液完成后经过无菌过滤的原液，其验证保留时间为 2 至 8 摄氏度下 24 至 72 小时。如果灌装未在该窗口内开始，整批产品将面临报废风险。两个专用配液罐为服务于不同产品族的三条灌装线供料，因此配液到灌装的时间安排是一个关键约束。

• 配液罐排程必须对批次进行排序，使每个批次在验证保留窗口到期前到达其分配的灌装线。当配液罐 1 运行抗凝剂、配液罐 2 运行生物药和疫苗时，若生物药和疫苗的生产轮次同时需要原液，则会产生进一步的约束。
• 配液与灌装之间的保留时间建模为转移延迟，由计划员在工序页面上设置。排程使用此延迟作为正向时间偏移，但不会检测或拒绝超过验证保留时间的批次——计划员在甘特图上验证合规性。配液完成到灌装开始之间的这种计划等待时间在生产时间线上显示为定时间隙。实际的验证保留时间为产品特定参数，必须按产品族录入。

4. 分配具有非对称资格条件的并行灌装线。 Line A（隔离器）仅运行生物单抗和疫苗；Line B（RABS）仅运行抗凝剂；Line C（隔离器）作为灵活溢流线运行所有三个产品族。决定哪个生产轮次在哪条线上运行，以及是否将生产轮次拆分到多条线上，是一个需要在最小化总生产时间和遵守隔离要求之间反复权衡的问题。

• 每条灌装线具有不同的资格范围和不同的吞吐率。Line A 处理单抗和疫苗的速率为每小时 11,400 单位；Line B 处理抗凝剂的速率为每小时 22,800 单位；Line C 处理所有三个产品族的速率为每小时 10,200 单位。使 Line B 吞吐量最大化的分配可能在 Line C 上产生不期望的顺序，反之亦然。
• 每个灌装工序有多台设备，每台设备基于吞吐量条目具有按产品族的资格集合。排程算法为每道工序内的合格设备分配工单，选择使所有工序总生产时间最小化的组合。在 Auto 模式下，算法从头探索顺序和设备分配。当下游工序超过供应时，甘特图上会显示待料暂停。

5. 平衡检查吞吐量与灌装产量。 两台检查设备仅服务于生物药和疫苗产品族（抗凝剂跳过检查）。当生物药和疫苗的生产轮次重叠时，两条灌装线向两台检查设备供料——任何吞吐量不匹配或检查停机都会导致积压并向上游传播。

• 每台检查设备以每小时 15,600 单位的速度运行。当两条灌装线（每条每小时 10,200 至 11,400 单位）同时运行生物药或疫苗时，总灌装产量（每小时 20,400 至 22,800 单位）接近或超过组合检查能力（每小时 31,200 单位）。一次检查停机即可在数分钟内使灌装线发生积压。
• 检查建模为一个连续流工序，具有自己的设备和吞吐率。检查设备仅服务于其工艺路线中包含该工序的产品族。当检查吞吐量落后于灌装吞吐量时，甘特图上会出现待料暂停，为计划员提供清晰的信号以调整生产线分配或班次安排。排程同样尊重每台设备的工作日历规则，因此检查设备在周一至周五两班制模式下的停机会在时间线上反映出来。

在 Schantt 中建模的内容

下表列出了在 Schantt 中对预灌封注射器灌装与封装设施进行建模时创建的一级对象。

分步设置

1. 创建工序并设置转移时间。 按流程顺序创建六道工序：配液（BATCH），然后是注射器灌装、推杆插入、检查、贴标与序列化以及装箱与码垛（均为 FLOW）。创建每道工序后，设置连续工序对之间的正向转移时间：

• 配液到注射器灌装：2,880 分钟（48 小时——无菌原液保存的计划等待时间）
• 注射器灌装到推杆插入：5 分钟（灌装隔离器内的集成转移）
• 注射器灌装到贴标与序列化：15 分钟（抗凝剂产品族的桥接转移，跳过推杆插入和检查）
• 推杆插入到检查：10 分钟
• 检查到贴标与序列化：15 分钟
• 贴标与序列化到装箱与码垛：15 分钟

2. 为每道工序添加设备。 将设备分配到其所属工序：

• 配液： 配液罐 1、配液罐 2
• 注射器灌装： Line A、Line B、Line C
• 推杆插入： 压塞机 A、压塞机 B、压塞机 C
• 检查： 检查机 1、检查机 2
• 贴标与序列化： 贴标机 1、贴标机 2
• 装箱与码垛： 打包机 1、打包机 2

3. 创建产品族并定义工艺路线。 创建三个产品族：生物单抗、季节性疫苗和小分子抗凝剂。定义每个产品族的工艺路线（共 16 条按产品族的工艺路线条目）。全工艺路线产品族（生物单抗和季节性疫苗）按顺序遍历全部六道工序。小分子抗凝剂仅遍历配液、注射器灌装、贴标与序列化和装箱与码垛——它完全跳过推杆插入和检查。注射器灌装工序上的桥接转移时间处理跨越两个跳过工序的物料交接。

4. 添加产品。 创建三个产品，每个产品族一个：阿达木单抗生物类似药（生物单抗）、四价流感疫苗（季节性疫苗）和依诺肝素钠（小分子抗凝剂）。

5. 设置设备产能参数和换线。 使用其生产参数配置每台设备——此步骤依赖于步骤 3 中创建的产品族。

• 配液罐——批次处理时间（3 个条目）： 配液罐 2 处理生物单抗（360 分钟周期，1,200 kg 批次）和季节性疫苗（300 分钟周期，1,500 kg 批次）。配液罐 1 处理小分子抗凝剂（240 分钟周期，2,000 kg 批次）。
• 连续流工序——吞吐量条目（26 个条目）： 注射器灌装、推杆插入、检查、贴标与序列化以及装箱与码垛上的每台设备，都针对其可处理的产品族具有吞吐量条目。例如，Line A 以每小时 11,400 单位的速率处理生物单抗和季节性疫苗；Line B 以每小时 22,800 单位的速率处理小分子抗凝剂；Line C 以每小时 10,200 单位的速率处理所有三个产品族。
• 换线条目（42 个条目）： 在共享设备的每对产品族之间输入方向性换线时间。关键数值包括 Line A 和 Line C 上以及压塞机 A 和压塞机 C 上 90 分钟的同一产品族内部切换（生物单抗到疫苗）；Line C 上生物单抗和小分子抗凝剂之间 480 分钟的跨产品族转换；以及 Line C 上季节性疫苗和小分子抗凝剂之间 360 分钟的转换。贴标机和打包机在所有产品族之间共享较短的 45 至 90 分钟换线时间。

6. 配置工作日历、工作日历例外和停机时间。 为所有有人值守的工序设置默认的标准两班制工作日历（周一至周五，06:00 至 22:00）。添加冷链 24/7 工作日历用于被动原液保存监控。添加 4 个工作日历例外（元旦、劳动节、12 月 24 日、12 月 25 日）。添加 3 个设备停机时间：一个为期两周的年度全厂维护停机（全厂范围，7 月）、Line A 的一个中期灌装日（1 月）和 Line C 的一个中期灌装日（3 月）。

有关在 Schantt 中配置上述各项的分步说明，请参阅 Schantt 文档。

常见错误

1. 使用单一通用换线时间而非方向性逐对值。 对所有产品族转换统一应用一个换线时间，忽略了 90 分钟同一产品族内部切换与 8 小时跨产品族净化之间的差异。由此产生的排程低估了困难转换的时间，高估了简单转换的时间，产生不切实际的时间线。解决方法： 在每台共享设备上，为每对产品族输入方向性换线时间，匹配每个方向的实际灭菌或设置时间。

2. 为所有注射器产品创建一个产品族。 单一产品族迫使所有产品走同样的工艺路线，使抗凝剂无法跳过推杆插入和检查。排程随后显示出工厂车间实际并不存在的生产步骤。解决方法： 为每种工艺路线模式创建单独的产品族——一个用于生物药和疫苗的全路线产品族，一个用于抗凝剂的精简路线产品族——并单独定义每个产品族的工艺路线。

3. 使所有灌装线拥有相同的设备资格。 当每条灌装线都有资格处理每个产品族时，算法可能将生物药生产轮次分配给 Line B（RABS，仅抗凝剂），或将抗凝剂生产轮次分配给 Line A（隔离器，仅生物药和疫苗），产生无效的排程。解决方法： 仅针对您的设施中实际通过资格认证的产品族与设备组合创建吞吐量条目。对于给定产品族没有吞吐量条目的设备，该设备对该产品族不可用。

4. 忘记配液罐物料约束。 配液罐 1（不锈钢）仅服务抗凝剂；配液罐 2（一次性聚合物）仅服务生物药和疫苗。在配液罐 2 上同时排程单抗和疫苗会形成瓶颈，延长配液工序并可能延迟下游灌装的开始。解决方法： 将每个配液罐建模为配液工序上的一台独立设备，具有自己的处理时间条目和设备资格。这使资源约束对算法可见。

5. 遗漏工作日历例外和停机窗口。 当计划非工作日（节假日、年末停产）和计划性维护（年度停产、中期灌装日）未在配置中体现时，排程会显示设施无法运行期间的生产安排。由此产生的计划无法执行。解决方法： 在运行排程之前，将所有固定非工作日作为工作日历例外输入，将所有计划维护时段作为设备停机时间输入。算法在排序工单时会尊重这些窗口。

良好排程的样子

一个配置良好的预灌封注射器灌装与封装生产轮次排程，应能一目了然地展示灌装线分配、换线排序、配液罐时机和检查能力之间的权衡。

Before（手动排程）： 计划员在电子表格中手工构建生产轮次顺序，依靠经验估算换线影响和灌装线适配度。

• 换线时间被近似为所有转换的单一平均值，忽略了 90 分钟与 480 分钟在同一产品族内部切换和跨产品族之间的差异。
• 配液到灌装的时间安排——关键的 24 至 72 小时原液保留窗口——在日历上手动检查，增加了错过截止日期导致整批报废的风险。
• 检查瓶颈仅在灌装线已闲置且物料开始积压时才被发现——这是一种被动而非预防性的方法。
• 构建和修改一个生产轮次排程需要一到两天时间，限制了计划团队探索假设场景的能力。

After（Schantt Auto 模式）： 排程算法在数分钟内生成完整的生产轮次排程，确定最佳产品顺序以及每道工序的设备分配。

• 方向性换线按转换逐对应用——同一产品族内部切换（90 分钟）自然地被分组在一起，跨产品族转换（480 或 360 分钟）通过智能排序最小化。
• 配液批次完成时间和灌装开始时间在甘特图上可见，计划等待时段显示为转移延迟。计划员一眼即可验证每个批次在其验证窗口内到达灌装线。
• 检查吞吐量与灌装线产出相匹配；当出现不匹配时，时间线上会出现待料暂停，为计划员提供调整分配或班时的信号。
• 完整的排程在数分钟内生成和修改，使三人计划团队从电子表格工作中解放出来，专注于评估权衡和应对临近的生产轮次变更。

在 Schantt 中试用

注册 Schantt 并加载内置示例数据集即可自行构建本场景中的配置——本指南中的每道工序、每台设备、每个产品族、每个产品和每个工作日历，以及其工艺路线、换线时间、转移时间和停机时间均已配置完成，可供排程。您的配置和排程将限定在您的团队账户范围内。如需深入了解任何步骤，请参阅 Schantt 文档。