活性药物成分离散批次合成的生产排程

活性药物成分（API）批次合成是制药制造中排程最密集的生产环境之一——规划管理员需要管理跨共享反应器序列的多阶段生产批次、安排反应器投料顺序、在每个关键步骤之间插入QC放行闸门、并将不兼容的化学反应和高活性物质密封隔离到不同的设备路径上。Schantt将完整的API合成链建模为hybrid-flowshop排程问题：顺序的batch（批次）和flow（连续流）工序、按构造材料区分的并行反应器、批次间清洁换线时间、以及将危险化学反应限制在白班时段的工作日历。

本指南以一个基于行业研究构建的虚构综合公司为例；所有名称、参数和数字均为示例。

行业背景

离散批次API合成通过一系列确定的化学反应和纯化步骤生产原料药，每一步均在单独的反应釜中进行。典型的SMB（中小型）工厂运行2–4个反应工序，随后进行结晶、过滤、干燥和收尾操作，每道工序使用1–3个并行反应釜来构建批次的产出能力。排程挑战本质上是一个flowshop问题：同一产品的每个批次都遵循相同的工艺路线，但工厂的反应器序列必须切换处理不同产品——不同产品有不同的工艺路线、不同的批次大小和不同的批次间清洁要求。

Meridian Active Ingredients拥有85名员工，占地3,200 m²，生产约12种注册原料药（其中6–8种在生产中），涵盖三个产品族——阿托伐他汀类、二甲双胍类和HPAPI类——年产量约40–60吨成品API。阿托伐他汀类产品遵循完整的9工序合成链：反应工序 1 → 反应工序 2 → 反应工序 3 → 结晶 → 过滤 → 干燥 → 研磨 → 混合 → 装桶。阿托伐他汀每年进行2轮次，每轮次8个批次（每批次300 kg API）。二甲双胍类产品通过汇聚式合成跳过反应工序 2；每年进行3轮次，每轮次12个批次（每批次600 kg）。HPAPI类产品在高活性密封条件下生产，跳过反应工序 2 和研磨，每年进行2轮次，每轮次5个批次（每批次25 kg）。目前由2人规划团队使用基于电子表格的甘特图管理排程。

每个产品族使用特定的构造材料（MoC）——阿托伐他汀类和HPAPI类使用搪玻璃反应釜（GLR），二甲双胍类使用不锈钢（SS）——在共享反应釜上切换不兼容化学性质时需要8小时清洁，而兼容同类清洁只需4小时。HPAPI的切换时间更长：设置反应釜用于HPAPI生产需要48小时，从HPAPI状态恢复为非HPAPI状态需要72小时去污。批次周期时间从4小时（过滤）到24小时（干燥）不等，三个QC中控（IPC）放行闸门——分别位于反应工序 3 之后、结晶之后和干燥之后——每个增加了8小时的放行检测时间，然后才能进入下一道工序。

工艺概述

flowchart LR
    S1["反应工序 1"] --> S2["反应工序 2"]
    S2 --> S3["反应工序 3"]
    S3 --> S4["结晶"]
    S4 --> S5["过滤"]
    S5 --> S6["干燥"]
    S6 --> S7["研磨"]
    S7 --> S8["混合"]
    S8 --> S9["装桶"]

从起始物料经过三个反应工序、结晶、过滤、干燥、研磨、混合和装桶的九工序API批次合成链，在最终反应工序之后、结晶之后和干燥之后设有8小时中控放行闸门。

工艺路线变体。 二甲双胍类产品跳过反应工序 2（汇聚式合成）。HPAPI类产品跳过反应工序 2 和研磨，全程使用专用高活性设备。

排程挑战及Schantt的应对方式

该排程场景假设规划团队以稳定的需求管道为基础——即已确认的订单和供应协议量，驱动未来3–12个月的生产批次。如果读者的需求管道以不同方式呈现，相同的模型和设置仍然适用；生产批次的产量和时间线发生变化，但工序、设备和工艺路线结构保持不变。

Schantt的排程算法最小化总生产时间——从第一个生产批次的开始到最后一个批次的装桶——并将每个作业从用户选择的开始日期开始向前排程。在本指南中，实际的时间范围为12个月的滚动排程，涵盖所有三个产品族在一年内的计划生产批次。

Schantt提供两种优化模式。Auto模式从零开始决定作业顺序和设备分配，适用于按库存生产和合同生产批次，在这些场景中顺序自由度是可接受的。Semi-Auto模式保留规划管理员确定的固定生产顺序，并在该顺序内优化设备分配，适用于受监管约束的供应协议生产批次，其中批次顺序已在质量档案中指定且不可重新排序。

Schantt的优势

• 顺序多阶段生产 — Schantt将每个下游工序链接为仅在其上游工序完成并加上物料交接延迟后方可开始，从而为完整的9工序API合成链生成正确的逐工序执行计划，交接时间模拟了中控放行闸门。
• 多设备工序及能力受限分配 — 每个工序具有按构造材料区分的并行反应器，Schantt将设备分配限制为仅为该产品族在该工序配置了加工参数的设备，从而在不使用单独属性标志的情况下强制执行GLR/SS/HPAPI兼容性。
• 多产品工艺路线与工序跳过 — 跳过内部反应工序的汇聚式合成和跳过研磨的HPAPI路线通过按产品族的工艺路线处理；如果某个工序在该产品族的工艺路线中不存在，则该产品不会产生任何操作或设备分配。
• 顺序依赖换线时间（批次清洁） — 每台设备的方向性换线时间条目捕捉了主要的排程开销：兼容化学品清洁（4小时）、不兼容化学品清洁（8小时）和HPAPI设置/去污（48小时/72小时）。优化器倾向于将兼容产品聚类排序。
• 班次感知可用性（工作时间窗口） — 分配给仅白班工作日历的高放热危险化学反应将开始时间限制在工作窗口内，并将跨越班次边界的操作拆分，从而在无需手动裁剪的情况下使排程遵守安全协议。
• HPAPI密闭专用设备 — 通过仅在这些设备上为HPAPI类配置加工参数来实现高活性反应釜的专用化；优化器永远不会将HPAPI工作分配给标准设备，也不会将标准工作路由经HPAPI专用反应釜。

Schantt应对各挑战的具体方式

1. 批次活动间的清洁开销。
- 共享反应釜上不同产品族之间的方向性换线时间从4小时（同化学性质）到8小时（不兼容GLR转SS或SS转GLR化学性质）不等，HPAPI去污则长达72小时。在一年内运行所有三个产品族的生产批次时，这些换线时间累计相当于数十个日历日，设备处于清洁状态而非生产状态。
- Schantt将换线时间建模为方向性的、按设备设置的矩阵，由规划管理员根据工厂清洁验证数据输入。当系统评估候选排程时，同一设备上连续作业之间的换线时间被计入每项操作的开始时间，从而计入总生产时间。Auto模式重新排序作业以找到换线时间更低的序列；Semi-Auto模式保持受监管的固定顺序不变，并在可能的情况下通过在并行设备之间移动作业来管理换线时间。

2. 中断生产流程的QC放行闸门。
- 在最后一道反应工序之后、结晶之后和干燥之后，每个批次必须等待8小时进行中控放行检测（通常为HPLC或残留溶剂分析），物料才能进入下一道工序。一个8批次的阿托伐他汀生产批次，每批次3次放行等待，总共累积192小时——8个日历日——的非生产性等待时间，这些时间必须在排程中可见。
- Schantt将每个中控放行建模为相关工序对之间的固定持续时间转移时间——每个闸门510分钟（30分钟物理转移加480分钟等待）。这意味着排程会自动在每个批次的这些工序之间插入强制性等待期。甘特图将放行时间显示为完成工序与下一工序开始之间的间隙部分，使QC约束可见，无需规划管理员手动插入缓冲行。

3. 共享反应釜与不兼容化学性质。
- 反应釜群大致分为60% GLR和40% SS。阿托伐他汀类产品必须在GLR反应釜上运行；二甲双胍类产品在SS反应釜上运行。两台150 kW冷却器各可同时为两个反应釜提供冷却——当三个批次在冷却升温阶段重叠时，冷却速度减慢约40%，使升温持续时间延长3–5小时。容量适配性、搅拌兼容性、耐压等级和热极限由规划管理员独立评估；Schantt对每台设备进行按产品族的加工参数建模，但不会强制执行反应釜特定的工程限制。
- Schantt通过按产品族的加工参数限制设备分配。仅GLR产品（阿托伐他汀类、HPAPI类）仅在GLR设备上配置了批次参数；二甲双胍类产品仅在SS设备上配置了参数。优化器永远不会将产品分配给构造不兼容的反应釜。对于公用设施争用（冷冻水），规划管理员通过手动错开反应开始时间作为排程实践——Schantt不会自动检测共享资源重叠，但在Semi-Auto模式下，错开时间将作为每个作业的最早开始约束输入。

4. 限制在白班的危险化学反应。
- 反应工序 3 中一台专用反应釜运行高放热偶合反应，需要全日光监督。虽然工厂的标准工作日历是24/7连续运行，但该设备仅在周一至周五07:00–19:00和周六07:00–12:00运行，其可用产出能力降至24/7反应釜的约60%。
- Schantt为该设备分配仅白班工作日历。排程器将每个操作的开始时间限制在设备的工作窗口内，并将任何跨越班次边界的操作拆分，在下一个窗口开启时继续执行。白班设备上的批次周期时间仅使用工作分钟计算，产生反映可用操作窗口的实际持续时间，而不是假设连续加工。

5. HPAPI生产批次专用与去污开销。
- 高活性生产批次占用专用设备约10个工作日。除此之外，每个HPAPI生产批次需要在第一批次之前进行48小时的密封设置，以及在最后一个批次之后进行72小时去污——每个生产批次120小时的非生产时间，且其他产品无法使用这些设备。
- Schantt通过仅在HPAPI类的设备上输入批次参数来实现HPAPI设备专用化——反应工序 3 中的一台反应釜和干燥工序中的一台真空干燥机。没有其他产品族在这些设备上有加工条目，因此排程器永远不会将标准工作分配给它。48小时的HPAPI设置和72小时去污作为从非HPAPI到HPAPI及反之的方向性换线时间输入。跟随HPAPI生产批次的标准生产批次会自动继承这些设备上在其第一批次开始之前的72小时去污窗口。

在Schantt中建模的内容

该工厂在Schantt中的排程模型由五个一级实体构建：

分步设置

1. 创建工序。 按照工厂顺序添加九道工序：反应工序 1 至反应工序 3，然后结晶、过滤、干燥、研磨、混合和装桶。工序 7（研磨）和工序 9（装桶）为Flow工序；其余为Batch工序。

在每个工序的详细信息页面上，设置工序间转移时间。关键条目如下：

还需添加从反应工序 1 直接到反应工序 3 的跳过桥接，设置为30分钟，以处理汇聚式合成的二甲双胍工艺路线。从干燥到混合的跳过桥接设置为540分钟，为绕过研磨的HPAPI批次提供相同的中控放行时间。

2. 为每个工序添加设备。 添加18台设备：

• 反应工序 1： R-101（GLR）、R-102（GLR）、R-103（SS）
• 反应工序 2： R-201（GLR）、R-202（SS）
• 反应工序 3： R-301（GLR，白班工作日历）、从工序 2 转移的R-201（GLR）、从工序 2 转移的R-202（SS）
• 结晶： C-101、C-102
• 过滤： F-101（搅拌过滤干燥机/AFD）、F-102（离心机）
• 干燥： D-101（盘式干燥机）、D-102（HPAPI真空干燥机，白班工作日历）、F-101 用于AFD干燥
• 研磨： M-101
• 混合： B-101
• 装桶： P-101

注意，F-101 具有双重功能——它在过滤工序中作为AFD进行过滤，然后留在原位用于干燥工序中的就位干燥。该设备上过滤与干燥之间的转移时间实际上为零，因为物料从未离开反应釜。

3. 创建产品族并定义其工艺路线。 创建三个产品族——阿托伐他汀类、二甲双胍类和HPAPI类。对于每个产品族，通过仅选择该产品族实际需要的工序来定义按产品族的工艺路线：

• 阿托伐他汀类： 全部9道工序（完整工艺路线）
• 二甲双胍类： 8道工序——跳过反应工序 2（汇聚式合成桥接）
• HPAPI类： 7道工序——跳过反应工序 2 和研磨

4. 为每个产品族添加一个产品。 创建三个产品：阿托伐他汀钙（批次大小300 kg，分配给阿托伐他汀类）、盐酸二甲双胍（批次大小600 kg，二甲双胍类）和恩杂鲁胺（批次大小25 kg，HPAPI类）。每个产品继承其产品族的工艺路线和换线配置。

5. 设置设备产能参数和换线时间。 在每台设备的详细信息页面上，输入在该设备上运行的每个产品族的批次周期持续时间和批次大小：

• 反应工序 1（R-101、R-102、R-103）： 周期时间720 min——GLR（R-101、R-102）上阿托伐他汀类批次大小300 kg，R-101上HPAPI类为25 kg；SS（R-103）上二甲双胍类为600 kg
• 反应工序 2（R-201）： 周期时间960 min，仅阿托伐他汀类批次大小300 kg
• 反应工序 3： 周期时间840 min——R-201/202（GLR/SS）上阿托伐他汀类为300 kg；R-202上二甲双胍类为600 kg；R-301（专用GLR）上HPAPI类为25 kg
• 结晶（C-101、C-102）： 周期时间600 min，批次大小取决于产品族
• 过滤（F-101、F-102）： 周期时间240 min
• 干燥： D-101为1,440 min（24小时）用于阿托伐他汀类和二甲双胍类（600 kg）；D-102为1,440 min仅用于HPAPI类（25 kg）；F-101（AFD干燥）为1,440 min。实际干燥时间因残留溶剂、滤饼厚度和真空度而异——24小时是在标准操作条件下的标称最小值
• 研磨（M-101）： 吞吐量200 kg/h——无HPAPI条目（HPAPI跳过研磨）
• 混合（B-101）： 阿托伐他汀类和HPAPI类周期30 min；二甲双胍类60 min（批次更大）
• 装桶（P-101）： 所有三个产品类的吞吐量为500 kg/h

对于换线时间，输入方向性的每设备时间。同类清洁需要4小时（240 min）。不兼容化学性质转换（GLR转SS或SS转GLR）在两个方向上都需要8小时（480 min）。HPAPI设置（非HPAPI → HPAPI）需要48小时（2,880 min），HPAPI去污（HPAPI → 非HPAPI）需要72小时（4,320 min），同样在两个方向上均适用。这些持续时间代表清洁验证的最低值；如果批次残留物超过预期污染水平，实际清洁可能需要更长时间。

6. 配置工作日历和停机时间（可选，最后执行）。 将连续运行（24/7）设置为默认工作日历。创建一个白班运行工作日历（周一至周五07:00–19:00，周六07:00–12:00），并将其分配给R-301（危险化学反应）、D-102（HPAPI干燥）、M-101、B-101和P-101（轮班覆盖受限的收尾工序）。将元旦和国际劳动节添加为非工作日历例外。添加年末全厂停机（12月24日17:00至1月1日07:00）和R-101的半年度反应釜检查（6月五天）作为设备停机时间。

有关在Schantt中配置上述各项的逐步说明，请参阅Schantt文档。

常见错误

1. 使用单一的笼统换线时间而非方向性逐对值。 对所有转换应用单一的"批次清洁"值忽略了4小时的兼容类清洁、8小时的不兼容化学转换以及48或72小时的HPAPI设置或去污之间的差异。排程将要么低估HPAPI转换上的清洁开销，要么高估兼容运行上的开销。修复方法：在每台共享设备上，根据每种化学组合的实际清洁验证数据，输入每个产品族对之间的方向性持续时间。

2. 为标准路由和HPAPI路由定义单一产品族。 如果阿托伐他汀类和HPAPI类共用一个产品族，排程器无法分别强制执行仅GLR和HPAPI专用设备——它将所有反应釜视为同等可用，可能将HPAPI批次分配给标准GLR反应釜，或者更糟，将标准批次分配给HPAPI专用真空干燥机。修复方法：为标准产品、SS路由产品和HPAPI产品分别创建单独的产品族，每个产品族具有各自的逐工序设备资格。

3. 省略汇聚式工艺路线的跳过桥接转移时间。 二甲双胍类产品跳过反应工序 2，但如果没有从反应工序 1 到反应工序 3 的跳过桥接转移时间，排程在这些工序之间就没有物料交接延迟，可能导致排程过于紧凑的连续安排。修复方法：添加从反应工序 1 到反应工序 3 的30分钟跳过桥接转移时间，以及HPAPI产品从干燥到混合的540分钟跳过桥接转移时间。

4. 忽略双重用途设备。 F-101同时出现在过滤和干燥工序中。如果规划管理员将其创建为两台独立的设备，排程可能同时将过滤分配到一个设备、将干燥分配到另一个设备，这在物理上是不可能的。修复方法：在过滤工序中创建F-101一次，在干燥工序中将F-101（AFD干燥）作为单独的设备创建，并在该工艺路线上将两者之间设为零分钟转移时间，以反映就位加工。

5. 为所有设备设置相同的工作日历而未考虑白班限制。 R-301（危险放热反应）和收尾工序设备（研磨、混合、装桶、HPAPI干燥）必须遵守有限的运行时间。在这些设备上使用24/7工作日历会导致操作在夜间开始或跨越不安全的时间。修复方法：将白班运行工作日历分配给R-301、D-102、M-101、B-101和P-101。排程器随后将其开始时间限制在正确的工作窗口内。

良好排程的表现形式

配置良好的排程使批次活动之间的清洁开销、QC放行闸门和设备专用化可见，并最小化全年生产批次的总生产时间。

改进前（基于电子表格的手动排程）： 规划团队为每个生产批次维护单独的电子表格标签页，手动错开生产批次开始时间以避免冲突。常见症状包括：

• HPAPI去污窗口未对齐：标准生产批次安排在HPAPI生产批次完成后的次日开始，未考虑72小时去污时间
• 无声的反应釜冲突：两个生产批次分配到同一GLR反应釜的时间重叠，仅在每周规划审阅中才发现
• IPC放行闸门插入不一致：某些生产批次手动添加了8小时QC放行，而其他批次则遗漏了，导致需要重新基准的乐观完成日期

改进后（阿托伐他汀生产批次使用Schantt Semi-Auto模式，二甲双胍和HPAPI使用Auto模式）： Schantt排程将每个批次通过其正确的工艺路线链接，所有IPC放行闸门均被强制执行，批次间包含换线时间，白班设备仅在其允许的时间内运行。具体成果：

• 每个阿托伐他汀批次的干燥至研磨IPC放行（每批次480 min）自动插入——无需手动放置放行闸门
• HPAPI生产批次在第一批次之前占用了48小时的设备时间，在最后一个批次之后占用了72小时，排程器自动拒绝在这些时间窗口内预订标准工作
• 年末停工和6月反应釜检查反映为不可用的设备时间，防止生产批次被规划到这些周内
• 在Semi-Auto模式下排程的阿托伐他汀生产批次保留了档案中受监管的批次顺序，同时系统在每道工序的三个并行反应器之间优化设备选择
• 在Auto模式下排程的二甲双胍和HPAPI生产批次让系统找到最小化共享反应釜间总换线时间的顺序，通常通过聚类兼容运行来减少批次间间隙

在Schantt中尝试

注册Schantt并加载内置示例数据集，自行构建本场景——本指南中的每道工序、设备、产品族、产品和工作日历，以及其工艺路线、换线时间、转移时间和停机时间均已配置完毕，随时可以进行排程。您的配置和排程将限定在您的团队账户范围内。如需深入了解任何步骤，请参阅Schantt文档。